Soutenances de thèse

Les essais cliniques de phase~I visent à identifier une dose maximale tolérée (DMT), généralement définie comme la dose associée à une probabilité de toxicité proche d’un niveau cible prédéfini. Cette recherche s’effectue de manière séquentielle, par exploration progressive des doses. Les méthodes de positionnement de dose s’inscrivent le plus souvent dans un cadre probabiliste classique, dans lequel la relation dose–toxicité est décrite par un vecteur de probabilités et repose sur l’hypothèse d’une population théorique homogène et infinie. Cette thèse propose de revisiter ce cadre en adoptant un point de vue en population finie. Les patients inclus dans l’essai sont décrits par leurs réponses potentielles aux différentes doses, ce qui conduit à introduire un scénario empirique et à distinguer deux notions de dose cible, définies respectivement au niveau de la population théorique et de la population observée. Nous montrons que l’évaluation classique fondée sur une population infinie introduit une variabilité supplémentaire liée au tirage des patients, qui masque les différences réelles entre méthodes. À l’inverse, une analyse conditionnelle à la population finie permet d’isoler plus précisément les effets liés aux règles d’allocation, en particulier l’impact de l’ordre d’inclusion des patients. Enfin, nous développons un cadre d’inférence sur l’espace des populations finies compatibles avec les données observées. Cette approche repose sur la résolution de problèmes de calcul combinatoire permettant de calculer la vraisemblance de la population considérée et de formuler une recommandation de dose en fin d’essai. Les recommandations obtenues sont proches de celles issues de la régression isotonique, tout en apportant une information plus riche pour la décision finale. Ce travail montre que le choix de la population de référence influence de manière déterminante l’évaluation des méthodes de positionnement de dose, et conduit à un cadre d’analyse plus précis ainsi qu’au développement de stratégies d’inférence adaptées aux populations finies.